На этой неделе рисовая лаборатория физика-теоретика-биолога Питера Уолинса сообщила, что активность главного регулятора в клетках определяется кинетикой — понятием, которое противоречит классическим моделям молекулярной биологии десятилетней давности, которые приписывают управление генетическими процессами термодинамике биохимических процессов. реакции.Рассматриваемый генетический переключатель основан на недавно открытом процессе, называемом молекулярным удалением, который быстро останавливает этот переключатель в создании новых белков, крошечных рабочих лошадок, которые необходимы для всей жизни.Исследование опубликовано в Трудах Национальной академии наук.
Регуляторный переключатель, который изучила лаборатория, состоит из трех компонентов: фактора транскрипции белка NFkB, белков-ингибиторов IkB и ДНК, в которой находятся гены.Белки NFkB представляют собой семейство димерных (двухкомпонентных) белков, которые связывают внеклеточные сигналы и экспрессию генов, попадая на ДНК, чтобы активировать производство определенных белков в ответ на внешние стимулы.
Они организуют многие клеточные функции, включая воспалительный ответ, иммунный ответ на инфекцию и запрограммированную гибель клеток, подавляющую рак.
Постдокторский исследователь Волинс и Райс Давид Потоян использовал алгоритм AWSEM лаборатории Райса (для ассоциативной памяти, опосредованной водой, структурной и энергетической моделью), чтобы проанализировать, как молекулярное удаление работает для семейства NFkB. Алгоритм может предсказать, как белки сворачиваются, на основе взаимодействующих энергий их компонентов.В этом случае расчеты показали, что белок NFkB, прикрепленный к ДНК, скручивается, когда к нему присоединяется молекула IkB, образуя то, что они называют временной тройной структурой.
Структура недолговечна, потому что скрутка быстро высвобождает ДНК.«Там, где последовательность связывается с NFkB, это нигде не близко к ДНК, но это заставляет две складчатые« руки », удерживающие ДНК, вращаться относительно друг друга», — сказал Волинс.«Это нарушает симметрию, поэтому теперь только одна рука держит ДНК, которая, таким образом, высвобождается», — сказал Потоян.Соавтор Элизабет Комивес из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) и ее коллеги в прошлом году в ходе экспериментов обнаружили, что IkB способствует отделению NFkB от ДНК, что мгновенно останавливает транскрипцию.
Но они не смогли определить, как это работает, потому что изображения белков, полученные с помощью рентгеновской кристаллографии, содержат неполную информацию, сказал Уолинс. С помощью AWSEM исследователи смогли смоделировать полные белки и, таким образом, извлечь детали того, как они взаимодействуют.
По его словам, поскольку белки NFkB могут активировать так много процессов одновременно, важно время. «NFkB не просто посылает один сигнал, включая производство одного нового белка. Он управляет широковещательной сетью, включая многие гены, включая IkB», — сказал Волинс. «Механизм удаления означает, что вместо того, чтобы оставлять все гены включенными и позволять каждому выяснить, когда выключить, IkB удаляет NFkB и обеспечивает их отключение. Транскрипция заканчивается на этом этапе».
Он сказал, что это отключение, похоже, произойдет сразу. «Если у вас есть процесс, который включает 100 различных генов, вы, вероятно, хотите, чтобы они все также отключились одновременно. Не обязательно, чтобы пять случайных генов отнимали свое время, потому что это приведет к неорганизованному поведению клеток».«В классической картине переключения генов мы не говорим о времени», — сказал Потоян. «Мы просто понимаем, что ген включается и выключается. Но здесь время имеет решающее значение, потому что регулируются сотни генов.
При молекулярном удалении все сайты транскрипции становятся видимыми для IkB, который передает сигнал для каждого NFkB, чтобы отсоединить его в однажды."Уолинс сказал, что известно, что неправильная регуляция IkB или NFkB может привести ко многим медицинским проблемам, включая рак, «поэтому важно выключить гены в нужное время».
Он предположил, что, поскольку переключатели NFkB имеют такое широкое влияние, нацеливание на переключатели лекарств для управления конкретными процессами будет сложной задачей, но ее стоит решить.«Мы считаем, что этот процесс выделения может быть очень общим для генов-регуляторов», — сказал он. «Это система, которая нарушает эту 40-50-летнюю парадигму того, как работает генный переключатель.
Это одна из причин, по которой мы считаем это исследование важным».