Многие мутации, вызывающие рак, являются «клеточно-автономными», что означает, что изменение ДНК клетки заставляет ту же самую клетку расти быстрее. Напротив, косвенный эффект соседних клеток наблюдался в мышиной модели синдрома Нунана, наследственного заболевания, которое увеличивает риск развития лейкемии.Результаты планируется опубликовать в журнале Nature.Эффект соседних клеток может помешать усилиям по лечению лейкозов у пациентов с синдромом Нунана.
Это потому, что трансплантация костного мозга может удалить раковые клетки, но не причину проблемы, что приведет к рецидиву заболевания. Однако исследователи показывают, что целый класс лекарств может ослабить эффект соседа, вызывающего рак, у мышей. Один из препаратов, маравирок, уже одобрен FDA против ВИЧ-инфекции.Синдром Нунана часто включает в себя низкий рост, характерные черты лица, врожденные пороки сердца и проблемы с кровотечением.
Это происходит от одного из 1000 до одного из 2500 человек и может быть вызвано мутациями в нескольких генах. Наиболее частая причина — мутации в гене PTPN11. По оценкам, у детей с синдромом Нунана риск развития лейкемии или других видов рака в восемь раз выше, чем у их сверстников.
«Наше исследование подчеркивает важность микросреды костного мозга», — говорит Ченг-Куи Ку, доктор медицинских наук, профессор педиатрии в Медицинской школе Университета Эмори, Институте рака Уиншипа и Центре рака и заболеваний крови Афлак, Детское здравоохранение Атланты. «Мы обнаружили, что связанная с заболеванием мутация, которая нарушает ниши, в которых происходит развитие стволовых клеток крови, может привести к образованию лейкемии».Предыдущие исследования установили, что мутации в PTPN11 имеют обычный клеточно-автономный эффект на рост стволовых клеток крови. В данной статье исследователи под руководством Ку показывают, что мутации PTPN11 также влияют на мезенхимальные стволовые клетки, которые обычно питают стволовые клетки крови в определенных нишах костного мозга. Мезенхимальные стволовые клетки не могут сами стать клетками крови.
Мутации заставляют мезенхимальные стволовые клетки чрезмерно продуцировать сигнал, называемый CCL3, который привлекает иммунные клетки, называемые моноцитами, в ниши стволовых клеток крови. В результате моноциты вырабатывают воспалительные молекулы, которые стимулируют стволовые клетки крови к дифференцировке и пролиферации, что приводит к лейкозам.«Мы определили CCL3 как потенциальную терапевтическую мишень для контроля прогрессирования лейкемии при синдроме Нунан и для улучшения терапии трансплантации стволовых клеток при лейкозах, связанных с синдромом Нунан», — говорит Ку.Команда Ку начинала с намерения исследовать влияние мутаций PTPN11 на нервную систему.
Команда разработала генно-инженерных мышей, которые изменили PTPN11 в нервных клетках, и увидела, что у всех мышей в раннем возрасте развилась увеличенная селезенка и состояние, напоминающее миелопролиферативное заболевание (слишком много моноцитов).Оказалось, что их мыши также изменили ген PTPN11 в мезенхимальных стволовых клетках, но не в стволовых клетках крови.
Миелопролиферативное заболевание у мышей, мутантных по PTPN11, можно быстро вылечить с помощью трансплантации костного мозга, но оно возвращается в течение нескольких месяцев.Исследовательская группа показала, что препараты, противодействующие CCL3, ослабляют миелопролиферативное заболевание у мутантных мышей.
Один из них — маравирок, который был одобрен FDA для борьбы с ВИЧ-инфекцией, а другой — BX471, который находился в стадии разработки для лечения рассеянного склероза. Авторы предупреждают, что другие мутации синдрома Нунана в генах, помимо PTPN11, должны быть оценены на предмет их влияния на формирование лейкемии.