Результаты международного исследовательского сотрудничества, в которое входят исследователи из Duke Medicine, опубликованы 11 августа в журнале Nature.Эпилептические энцефалопатии — это группа тяжелых заболеваний головного мозга, для которых припадки начинаются в раннем возрасте. Приступы часто сопровождаются когнитивными и поведенческими проблемами, которые могут отрицательно сказаться на качестве жизни пострадавших детей и их семей.Причина эпилептических энцефалопатий в значительной степени неизвестна; Хотя считается, что гены играют важную роль, конкретные гены были идентифицированы только в небольшом количестве случаев.
«Одним из важных аспектов исследования является то, что мы выявили необычно большое количество различных мутаций, вызывающих заболевание — всего 25, все из которых были мутациями de novo. Эти мутации станут бесценным ресурсом для ученых, работающих над выяснением основных причин об эпилепсии », — сказал автор исследования Дэвид Голдштейн, доктор философии, директор Duke Center for Human Genome Variation.Мутация de novo — это новое изменение в гене, которое впервые появляется в семье и является результатом генетической мутации в зародышевой клетке родителя (яйцеклетке или сперме).
Изучение происхождения заболеваний поможет разработать эффективные методы лечения, что является целью Epi4K, международного исследовательского консорциума, финансируемого Национальным институтом неврологических заболеваний и инсульта (NINDS).«Это исследование эпилептических энцефалопатий — первый крупномасштабный проект Epi4K», — сказала автор исследования Эрин Хайнцен, доктор философии, доцент кафедры медицинской генетики в Duke. «Исследование было разработано для выявления de novo мутаций и поиска тех, которые способствуют риску».
Исследователи Epi4K сотрудничали с проектом «Феном / геном эпилепсии», еще одной группой, финансируемой NINDS, работающей над раскрытием тайн эпилепсии. Под руководством Дэниела Ловенштейна, доктора медицины, профессора неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, исследователи проекта «Феном / геном эпилепсии» собрали генетическую информацию о 264 детях с эпилептической энцефалопатией и их родителях.
Затем исследователи Epi4K сосредоточились на выявлении всех новых мутаций у детей с использованием данных секвенирования следующего поколения, которые рассматривают часть генома, кодирующую белок. Центр вариации генома человека в Дьюке провел этот анализ и подтвердил 329 мутаций de novo.
Большинство этих мутаций не имели никакого отношения к риску заболевания, но исследователи показали, что часть из них сильно влияет на риск.Исследователи обнаружили, что уже известные гены, вызывающие эпилептические энцефалопатии, несут множественные мутации de novo.
Однако они обнаружили множественные мутации de novo в двух дополнительных генах — GABRB3 и ALG13 — ранее не связанных с эпилептическими энцефалопатиями. Разрабатывая и применяя новые статистические подходы для определения факторов риска, исследователи выявили статистический избыток мутаций этих генов и пришли к выводу, что два новых гена влияют на эпилептические энцефалопатии.
Объединив известные генетические мутации с недавно выявленными генетическими мутациями, исследователи определили генетическую причину более 10 процентов эпилептических энцефалопатий.«Пройдет совсем немного времени, и значительная часть пациентов с эпилептической энцефалопатией придет в клинику, объясняя это генетически», — сказал Гольдштейн. «Сейчас подавляющее большинство пациентов не имеют генетического объяснения, и, как следствие, генетика играет небольшую роль в уходе за пациентами. Мы видим здесь четкое направление для систематической идентификации генов, ответственных за тяжелую эпилепсию, и начало программа по использованию этой информации для улучшения ухода за пациентами с эпилепсией.
Это настолько обнадеживает, насколько мы могли надеяться, когда начинали эту работу ».Генетика может применяться в клинической медицине по-разному.
По сути, генетика может предоставить новую информацию о биологии, лежащей в основе заболевания, и предложить новые направления лечения. Генетика также может помочь стратифицировать пациентов способами, которые имеют значение как для прогноза, так и для оптимизации лечения.В случае эпилептических энцефалопатий адаптация лечения к каждой мутации будет сложной задачей, учитывая редкость мутаций.
Однако исследователи заметили, что выявленные мутации организуются в небольшое количество биологических путей. Сосредоточение усилий по разработке лекарств на задействованных путях позволит врачам лечить пациентов на основе пораженных путей.«Эти многообещающие результаты подчеркивают силу поддержки крупных международных исследовательских групп, занимающихся изучением генетики, лежащей в основе очень сложных неврологических расстройств», — сказал Стори Лэндис, доктор философии, директор NINDS.Исследование стало результатом сотрудничества ученых из более чем 40 учреждений на трех континентах.
Полный список авторов можно найти в рукописи.Исследование проводилось при поддержке NINDS (NS053998, NS077364, NS077274, NS077303 и NS077276), фонда Finding a Cure for Epilepsy and Seizures и Благотворительного фонда Ричарда Тальхаймера.